Trazodon skutecznie zwiększa sen wolnofalowy – przełomowe badania na myszach

Czy trazodon to klucz do zwiększenia snu wolnofalowego?

Trazodon skutecznie zwiększa sen wolnofalowy u myszy – nowa metoda badań otwiera drogę do terapii chorób neurodegeneracyjnych

Trazodon, powszechnie stosowany lek przeciwdepresyjny, zyskuje coraz większe zainteresowanie w kontekście potencjalnej terapii chorób neurodegeneracyjnych. Naukowcy opracowali nowatorską metodę podawania tego leku myszom, która umożliwia precyzyjną ocenę jego wpływu na sen wolnofalowy – czynnik kluczowy dla zdrowia mózgu. Badanie to może mieć istotne znaczenie dla przyszłych terapii, szczególnie w kontekście choroby Alzheimera.

Trazodon, działający głównie jako antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2A oraz inhibitor transportera wychwytu zwrotnego serotoniny (SERT), jest powszechnie stosowany w praktyce klinicznej nie tylko w leczeniu depresji (w dawkach 150-600 mg), ale również – w niższych dawkach (25-100 mg) – w zaburzeniach snu. Jak wykazały obserwacje w placówkach długoterminowej opieki, około 50% starszych pacjentów otrzymujących trazodon przyjmuje go z powodu bezsenności lub pobudzenia, niezależnie od współistniejącej diagnozy depresji.

Szczególną właściwością trazodonu jest jego zdolność do zwiększania ilości snu wolnofalowego (SWS), charakteryzującego się oscylacjami EEG o niskiej częstotliwości, występującymi podczas fazy N3 snu NREM. Ten efekt został po raz pierwszy zaobserwowany przez Montgomery’ego i współpracowników w 1983 roku u osób starszych. “Nasze badanie wykazało, że choć trazodon nie wydłużał całkowitego czasu snu, znacząco zwiększał czas trwania snu wolnofalowego” – pisali autorzy tego pionierskiego badania.

Dlaczego sen wolnofalowy jest tak istotny? W ostatnich latach odkryto, że SWS odgrywa kluczową rolę w regulacji przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego w mózgu, co ma fundamentalne znaczenie dla usuwania produktów przemiany materii i potencjalnie toksycznych białek, takich jak beta-amyloid. Czy właśnie ten mechanizm może wyjaśniać potencjalne neuroprotekcyjne działanie trazodonu? Badania z ośrodka UCSF Memory and Aging Center wykazały, że stosowanie trazodonu wiązało się z wolniejszym pogorszeniem funkcji poznawczych u osób starszych. Obecnie trwają badania kliniczne oceniające jego wpływ na spadek funkcji poznawczych u starszych dorosłych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i problemami ze snem.

Czy nowa metoda badania trazodonu odkrywa nowe możliwości terapeutyczne?

Pomimo rosnącego zainteresowania klinicznym zastosowaniem trazodonu, badania przedkliniczne wykraczające poza jego właściwości przeciwdepresyjne pozostawały ograniczone. Dotychczasowe próby z wykorzystaniem gryzoni nie potrafiły wiarygodnie odtworzyć efektów promujących SWS obserwowanych u ludzi. Problemy te wynikały głównie z trudności związanych z metodami podawania leku – roztwór trazodonu jest zbyt kwaśny do bezpiecznego podania w formie iniekcji, a standardowe podawanie doustne jest problematyczne przy implantowanych elektrodach EEG/EMG niezbędnych do oceny architektury snu.

Zespół badawczy opracował nowatorski protokół dobrowolnego doustnego podawania trazodonu myszom. “Nasze podejście pozwala na precyzyjną ocenę wpływu trazodonu na sen u myszy, co było dotychczas trudne do osiągnięcia ze względu na problemy techniczne” – wyjaśniają autorzy badania. Metoda polega na podawaniu trazodonu wymieszanego z atrakcyjnym pokarmem (w tym przypadku smakołykiem o smaku truskawkowym), co zachęca zwierzęta do dobrowolnego spożycia leku.

W badaniu wykorzystano 15 myszy C57BL6/J (w tym 6 samic) w wieku 10-13 miesięcy. Zwierzętom wszczepiono elektrody EEG/EMG, które umożliwiały dokładny monitoring ich snu. Po okresie rekonwalescencji myszy zostały poddane stopniowemu ograniczeniu pożywienia, aby osiągnąć 90-95% wyjściowej masy ciała, co zwiększyło ich motywację do przyjmowania smakołyków zawierających trazodon. Zwierzęta przydzielono do trzech kohort, które otrzymywały różne dawki trazodonu (10, 40 lub 60 mg/kg) w naprzemiennej kolejności, z okresem wymywania trwającym co najmniej 3 tygodnie między dawkami.

Jakie efekty wykazuje trazodon na aktywność mózgu?

Wyniki badania są imponujące. Pojedyncza dawka trazodonu (60 mg/kg) spowodowała wydłużenie snu NREM o około 1,5 godziny, ze znaczącym zwiększeniem mocy fal delta (1-4 Hz) i jednoczesnym zmniejszeniem mocy fal alfa (8-12 Hz) i beta (12-30 Hz). Efekt ten był zależny od dawki – im wyższa dawka trazodonu, tym silniejszy wpływ na zwiększenie snu NREM i mocy fal delta. Co istotne, efekty te utrzymywały się, choć w nieco mniejszym stopniu, po sześciu kolejnych dniach podawania leku.

Szczegółowa analiza widma EEG wykazała, że przy dawce 60 mg/kg nastąpił znaczący wzrost mocy delta podczas snu NREM, któremu towarzyszyło zmniejszenie mocy w pasmach alfa i beta. Podobne, choć nieco słabsze efekty zaobserwowano przy dawce 40 mg/kg, podczas gdy dawka 10 mg/kg nie wywołała istotnych zmian w widmie EEG podczas snu NREM. Interesujące jest to, że wszystkie dawki trazodonu zwiększały moc delta podczas snu REM, co wskazuje na możliwy wpływ leku na różne fazy snu.

Badacze zaobserwowali również zmiany w widmie EEG podczas czuwania, szczególnie przy wyższych dawkach (40 i 60 mg/kg), co sugeruje, że trazodon może wpływać na aktywność mózgu nawet poza okresami snu. Analiza porównawcza różnych dawek wykazała, że największy wzrost mocy delta podczas snu NREM występował przy dawce 60 mg/kg, która była znacząco skuteczniejsza niż dawka 10 mg/kg.

Czy te wyniki można przełożyć na zastosowanie kliniczne? Badanie to jest pierwszym, które skutecznie wywołało znaczące zwiększenie snu wolnofalowego u gryzoni, które utrzymywało się przez 6 dni. Wcześniejsze badania na szczurach wykazywały podobne efekty, ale nie były one tak wyraźne ani trwałe, prawdopodobnie ze względu na niższe stosowane dawki.

Czy długoterminowe stosowanie trazodonu daje trwałe rezultaty?

Warto zauważyć, że w badaniu zaobserwowano również skrócenie czasu trwania snu REM, co jest zgodne z niektórymi obserwacjami klinicznymi. “Redukcja czasu trwania snu REM, którą zaobserwowaliśmy u myszy, była mniej wyraźna w 6. dniu podawania” – zauważają badacze, sugerując, że ten efekt może być przejściowy.

Po 6 dniach codziennego podawania trazodonu, sen NREM pozostawał wydłużony w porównaniu do wartości wyjściowych, ze średnim wzrostem o 0,78 ± 0,40 godziny przy dawce 60 mg/kg. Chociaż efekt nie był już tak wyraźnie zależny od dawki jak w pierwszym dniu, analiza widma EEG nadal wykazywała znaczący wzrost mocy delta podczas snu NREM, wraz z redukcją mocy w pasmach alfa i beta. Efekty te były najsilniejsze przy najwyższej dawce (60 mg/kg).

Jakie są implikacje tego badania dla praktyki klinicznej? W pierwszej kolejności daje ono solidne podstawy do dalszych badań przedklinicznych nad terapeutycznym potencjałem trazodonu w chorobach neurodegeneracyjnych. Wykazanie, że trazodon wywołuje podobne efekty promujące sen wolnofalowy u myszy i ludzi, sugeruje, że modele mysie mogą być użyteczne w badaniach nad mechanizmami neuroprotekcyjnymi związanymi z SWS.

Badanie ma pewne ograniczenia. Autorzy przyznają, że konieczne są dalsze badania nad długoterminowym (powyżej 6 dni) doustnym podawaniem trazodonu i jego trwałym wpływem na jakość snu, szczególnie SWS. Jest to istotne, ponieważ kliniczne stosowanie leku zazwyczaj trwa dłużej, a ciągła poprawa SWS może być niezbędna do zaobserwowania wymiernych korzyści terapeutycznych w kontekście chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, zaobserwowana redukcja snu REM wymaga dalszych badań, aby w pełni zrozumieć długoterminowe konsekwencje stosowania trazodonu. Potencjalne różnice między płciami w odpowiedzi na trazodon również powinny być dokładniej zbadane. Wreszcie, niewielka wielkość próby ogranicza moc statystyczną, potencjalnie maskując istotne efekty fizjologiczne, co podkreśla potrzebę rozszerzonego badania z większymi kohortami.

Jakie wyzwania stoją przed przyszłymi badaniami?

Czy trazodon może stać się lekiem modyfikującym przebieg chorób neurodegeneracyjnych? Odpowiedź na to pytanie wymaga dalszych badań, ale opracowana metoda podawania leku myszom otwiera nowe możliwości w tej dziedzinie. Zwiększenie snu wolnofalowego może poprawiać funkcje oczyszczania mózgu, potencjalnie spowalniając gromadzenie się patologicznych białek związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi.

Podsumowując, badacze zwalidowali nowatorski protokół dobrowolnego doustnego podawania trazodonu myszom, który pozwala na przezwyciężenie wcześniejszych wyzwań związanych z badaniem wpływu tego leku na sen. Wykazali, że trazodon ma właściwości zwiększające sen wolnofalowy u myszy, podobnie jak u ludzi, a efekty te są zależne od dawki i utrzymują się, choć w mniejszym stopniu, po 6 dniach leczenia. Ten protokół będzie korzystny dla przyszłych badań przedklinicznych nad terapeutycznym potencjałem trazodonu w modelach mysich chorób neurodegeneracyjnych.

Podsumowanie

Badania wykazały, że trazodon, powszechnie stosowany lek przeciwdepresyjny, skutecznie zwiększa sen wolnofalowy u myszy. Naukowcy opracowali nowatorską metodę podawania leku, która umożliwia precyzyjną ocenę jego wpływu na sen. Pojedyncza dawka trazodonu wydłużyła sen NREM o około 1,5 godziny, ze znaczącym zwiększeniem fal delta. Efekt ten utrzymywał się przez 6 dni podawania leku, choć w nieco mniejszym stopniu. Sen wolnofalowy jest kluczowy dla zdrowia mózgu, gdyż reguluje przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego i usuwa toksyczne białka. Odkrycie to może mieć istotne znaczenie dla przyszłych terapii chorób neurodegeneracyjnych, szczególnie choroby Alzheimera. Konieczne są jednak dalsze badania nad długoterminowym stosowaniem trazodonu i jego wpływem na jakość snu.