Jakie badania analizowano?
Przeprowadzony systematyczny przegląd literatury ocenił bezpieczeństwo i tolerancję formulacji trazodonu o jednodawkowym podawaniu raz na dobę (OAD) w leczeniu dużej depresji. Autorzy zidentyfikowali trzy randomizowane badania kontrolowane (RCT) spełniające kryteria włączenia, w tym dwa badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo trazodonu OAD u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) oraz jedno badanie farmakokinetyczne u zdrowych uczestników.
Badana populacja obejmowała dorosłych pacjentów z MDD w dwóch badaniach klinicznych (Sheehan i wsp. 2009a, n=406; Fagiolini i wsp. 2020, n=317) oraz zdrowych ochotników w badaniu farmakokinetycznym (Karhu i wsp. 2011). W badaniach stosowano trazodon OAD w dawkach 150-375 mg/dobę (Sheehan) lub 300-450 mg/dobę (Fagiolini), porównując go z placebo lub venlafaksyną XR (75-225 mg/dobę).
Czy trazodon OAD zapewnia kontrolowane uwalnianie leku?
Analiza farmakokinetyczna wykazała, że trazodon OAD zapewnia kontrolowane uwalnianie substancji czynnej przez 24 godziny, z dłuższym okresem półtrwania (11,8 godz. vs 8,3 godz. dla formy IR), niższym stężeniem maksymalnym (Cmax o 60% niższym niż forma IR) oraz mniejszymi wahaniami stężenia leku w osoczu. W stanie stacjonarnym maksymalne i minimalne stężenia były odpowiednio o 43% i 27% niższe dla formy OAD w porównaniu z IR, co przekłada się na mniejsze ryzyko działań niepożądanych związanych z wysokimi stężeniami leku.
Czy trazodon OAD skutecznie redukuje objawy depresji?
W badaniach klinicznych trazodon OAD wykazał istotną statystycznie przewagę nad placebo w redukcji wyniku w skali HAM-D-17 już w pierwszym tygodniu leczenia (5,6 vs 3,9; p=0,005 w badaniu Sheehana). W porównaniu z venlafaksyną XR, trazodon OAD również wykazał szybsze działanie w pierwszym tygodniu (4,3 vs 3,5; p=0,05 w badaniu Fagioliniego), a w dalszych punktach czasowych skuteczność obu leków była porównywalna.
Czy profil bezpieczeństwa trazodonu jest akceptowalny?
Profil bezpieczeństwa trazodonu OAD charakteryzował się głównie łagodnymi do umiarkowanych działaniami niepożądanymi. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (≥5% w którejkolwiek grupie) były: ból głowy (6,8-33,2%), senność (8,7-31,2%), suchość w jamie ustnej (6,8-25,2%), zawroty głowy (11,2-24,8%) i nudności (6,2-20,8%). Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa była niska częstość występowania dysfunkcji seksualnych (4,9% vs 2,5% w grupie placebo w badaniu Sheehana) oraz brak istotnego wpływu na masę ciała.
Czy trazodon OAD poprawia jakość snu?
W badaniu Sheehana zaobserwowano znaczącą poprawę jakości snu w grupie trazodonu OAD – 60,2% pacjentów oceniło jakość snu jako “doskonałą” lub “dobrą” w porównaniu z 45,1% w grupie placebo. Ponadto 74,6% pacjentów przyjmujących trazodon OAD zgłaszało, że “nigdy” lub “rzadko” ma problemy z zasypianiem, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo. Poprawa jakości snu wystąpiła w ciągu pierwszych 7 dni leczenia i utrzymywała się przez cały okres badania.
Czy bezpieczeństwo kardiologiczne jest zagwarantowane?
W kontekście bezpieczeństwa kardiologicznego, w badaniu Fagioliniego zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (definiowane jako wartości QTcF przekraczające 450 ms lub wydłużenie powyżej 60 ms) u 5,59% pacjentów leczonych trazodonem OAD i 3,73% pacjentów leczonych venlafaksyną XR, jednak różnica nie była statystycznie istotna. W badaniu Sheehana nie zgłoszono nieprawidłowości w EKG.
Częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) była niska w obu badaniach klinicznych (1,5-1,8%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych był wyższy w grupie trazodonu OAD (12,4-15,2%) niż w grupie placebo (2,9%) lub venlafaksyny XR (9,61%), przy czym najczęstszymi przyczynami przerwania były zawroty głowy, sedacja, senność i nieprawidłowości w EKG.
Jak trazodon OAD wypada w porównaniu z innymi lekami?
W porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, trazodon OAD wykazuje korzystny profil w zakresie dysfunkcji seksualnych, których częstość jest co najmniej 2-krotnie niższa niż przy stosowaniu większości SSRI i SNRI. Jest także neutralny wagowo, w przeciwieństwie do niektórych leków (np. paroksetyny), które mogą powodować przyrost masy ciała. Ponadto trazodon OAD rzadziej wywołuje efekty aktywujące (lęk, bezsenność), które są częstym problemem przy stosowaniu SSRI.
- Zapewnia kontrolowane uwalnianie leku przez 24 godziny, z niższym stężeniem maksymalnym (o 60%) niż forma IR
- Wykazuje istotną przewagę nad placebo w redukcji objawów depresji już w pierwszym tygodniu leczenia
- Skuteczność porównywalna z venlafaksyną XR w dłuższej perspektywie
- Znacząco poprawia jakość snu – 60,2% pacjentów ocenia sen jako “dobry” lub “doskonały”
- Niska częstość występowania dysfunkcji seksualnych (4,9%) i brak wpływu na masę ciała
Czy mechanizm działania wpływa na tolerancję trazodonu?
Korzystny profil bezpieczeństwa trazodonu OAD można wyjaśnić jego właściwościami farmakodynamicznymi, w tym antagonizmem wobec receptorów 5-HT2A (najsilniejsze powinowactwo), częściowym agonizmem receptorów 5-HT1A oraz antagonizmem wobec receptorów 5-HT2C, alfa-1A adrenergicznych i H1. Antagonizm wobec 5-HT2A/C może zmniejszać działania niepożądane związane z aktywacją tych receptorów, takie jak dysfunkcje seksualne, lęk i bezsenność. Blokada receptorów alfa-1A i H1 przyczynia się do działania nasennego.
Warto podkreślić, że trazodon wykazuje również antagonizm wobec receptorów 5-HT1D i 5-HT7, co może mieć znaczenie dla jego profilu działań niepożądanych. Niedawne badania sugerują, że powinowactwo trazodonu do receptorów 5-HT7 jest wyższe niż wcześniej sądzono i znajduje się w tym samym rzędzie wielkości co hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny (SERT).
Jakie opcje formulacji trazodonu są dostępne?
Dostępne są trzy różne formulacje trazodonu: o natychmiastowym uwalnianiu (IR), o przedłużonym uwalnianiu (PR/AC) oraz wspomniana forma podawana raz na dobę (OAD). Forma IR, która działa krótko, jest związana z szybkim osiąganiem i spadkiem stężenia w osoczu, z zalecanym schematem dawkowania trzy razy dziennie. Może to generować piłokształtny wzór stężeń trazodonu w osoczu, które znacznie przekraczają minimalne stężenie przeciwdepresyjne przez większość dnia, ale spadają poniżej progu terapeutycznego w nocy. Tak podwyższone stężenia trazodonu mogą prowadzić do sedacji w ciągu dnia u części pacjentów. Formulacja PR/AC wykazuje opóźnione i niższe szczytowe stężenia w osoczu niż formulacja IR i może być podawana dwa razy dziennie.
- Najczęstsze działania niepożądane: ból głowy (do 33,2%), senność (do 31,2%), suchość w jamie ustnej (do 25,2%), zawroty głowy (do 24,8%)
- Działania niepożądane są zazwyczaj przejściowe i ustępują w ciągu kilku dni do tygodni
- Wymaga monitorowania kardiologicznego – możliwe wydłużenie odstępu QT u 5,59% pacjentów
- Odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych: 12,4-15,2%
- Zalecane stopniowe odstawianie leku dla minimalizacji objawów odstawiennych
Czy działania niepożądane i objawy odstawienne są przejściowe?
Istotną obserwacją jest to, że działania niepożądane związane z trazodonem OAD są często przejściowe i ustępują w ciągu kilku dni do tygodni. Zjawisko związku między szczytowymi stężeniami leku a działaniami niepożądanymi jest również uznawane dla innych klas leków, takich jak leki przeciwbólowe, w tym tramadol, który również blokuje SERT.
Należy również wspomnieć o potencjalnych objawach odstawiennych przy nagłym przerwaniu stosowania leków przeciwdepresyjnych. Objawy odstawienne mogą wystąpić u nawet dwóch trzecich pacjentów, którzy nagle przestają stosować SSRI. W literaturze nie ma zbyt wielu przypadków lub badań dotyczących objawów odstawiennych trazodonu. Wolniejszy spadek stężenia w osoczu obserwowany w przypadku trazodonu OAD w porównaniu z PR/AC i IR może zmniejszyć częstość występowania objawów odstawiennych i zmniejszyć potrzebę stopniowego zmniejszania dawki.
Czy trazodon OAD to odpowiedni wybór w leczeniu depresji?
Podsumowując, trazodon OAD charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji, szczególnie w zakresie działań niepożądanych uznawanych przez pacjentów za szczególnie uciążliwe, takich jak dysfunkcje seksualne, przyrost masy ciała, lęk i bezsenność. Jego stabilna farmakokinetyka z powolnym uwalnianiem substancji czynnej przyczynia się do zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych związanych z wysokimi stężeniami leku. Trazodon OAD może być odpowiednim wyborem w leczeniu MDD u pacjentów, którzy mają trudności z tolerowaniem tych lub pokrewnych działań niepożądanych innych leków przeciwdepresyjnych.
Podsumowanie
Badania kliniczne potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo trazodonu OAD w leczeniu dużej depresji. Formulacja zapewnia kontrolowane uwalnianie substancji czynnej przez 24 godziny, z niższym stężeniem maksymalnym i mniejszymi wahaniami stężenia leku w osoczu w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu. Lek wykazuje istotną statystycznie przewagę nad placebo w redukcji objawów depresji już w pierwszym tygodniu leczenia, a jego skuteczność jest porównywalna z venlafaksyną XR. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się głównie łagodnymi do umiarkowanych działaniami niepożądanymi, z niską częstością występowania dysfunkcji seksualnych i brakiem wpływu na masę ciała. Trazodon OAD znacząco poprawia jakość snu u pacjentów, a jego stabilna farmakokinetyka przyczynia się do zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych. Jest to odpowiedni wybór szczególnie dla pacjentów, którzy mają trudności z tolerowaniem standardowych leków przeciwdepresyjnych.
