- Jak trazodon wypada w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi w redukcji rehospitalizacji u pacjentów po delirium
- Dlaczego trazodon wiąże się z niższym ryzykiem zakażeń układu moczowego i nawrotów delirium
- U których grup pacjentów korzyści z trazodonu są najbardziej wyraźne
- Jakie są ograniczenia stosowania trazodonu u najstarszych pacjentów (≥80 lat)
Czy trazodon jest bezpieczniejszy od leków przeciwpsychotycznych w delirium?
Delirium to częsty i niepokojący zespół kliniczny u dorosłych po 50. roku życia hospitalizowanych w szpitalach. U nawet 50% pacjentów objawy utrzymują się do momentu wypisania i przez miesiące po nim. Leki przeciwpsychotyczne należą do najczęściej stosowanych środków farmakologicznych w zarządzaniu objawami nadaktywnymi delirium – takimi jak pobudzenie i psychoza – u starszych dorosłych. Jednak ich szerokie działanie farmakologiczne wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi, w tym nadmierną sedacją, pogorszeniem funkcji poznawczych, upadkami, zapaleniem płuc, zakażeniami układu moczowego (ZUM), udarem i zwiększoną śmiertelnością.
Ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa leków przeciwpsychotycznych, trazodon jest rozważany jako potencjalnie bezpieczniejsza alternatywa w leczeniu objawów behawioralnych związanych z delirium. Trazodon wykazuje działanie sedatywne w niskich dawkach i antydepresyjne w wysokich. Dotychczas jednak dowody bezpośrednio porównujące trazodon z lekami przeciwpsychotycznymi u starszych dorosłych z delirium są skąpe. Jedyne badanie przeprowadzone wśród mieszkańców ośrodków opieki długoterminowej z demencją wykazało, że stosowanie trazodonu wiązało się z niższą śmiertelnością niż stosowanie leków przeciwpsychotycznych, ale wyniki te mogą nie być bezpośrednio aplikowalne do pacjentów po ostrych stanach medycznych czy hospitalizacji.
Nowe badanie wykorzystujące dwie ogólnokrajowe amerykańskie bazy danych – Medicare i Optum CDM – z zastosowaniem projektu emulacji próby klinicznej porównało bezpieczeństwo trazodonu i atypowych leków przeciwpsychotycznych u starszych dorosłych po wypisie ze szpitala z powodu delirium. Analiza objęła 11 678 użytkowników trazodonu i 29 590 użytkowników leków przeciwpsychotycznych (kwetiapiny, risperidonu lub olanzapiny). Mediana okresu obserwacji wyniosła 58 dni (IQR 38–115 dni).
Jak zaprojektowano to badanie obserwacyjne?
Badacze zastosowali emulację próby klinicznej (target trial emulation) – metodę, która pozwala na naśladowanie struktury randomizowanego badania klinicznego w danych obserwacyjnych. Do analizy włączono dorosłych ≥65 lat, u których po hospitalizacji z rozpoznaniem delirium przepisano trazodon lub atypowy lek przeciwpsychotyczny w ciągu 30 dni od wypisu. 30-dniowe okno czasowe zastosowano, aby uwzględnić potencjalny pobyt pacjentów w krótkoterminowych placówkach opiekuńczych po wypisie, gdzie dane o przepisanych lekach są niedostępne.
Wykluczono pacjentów z chorobami afektywnymi dwubiegunowymi, depresją, schizofrenią i innymi zaburzeniami psychiatrycznymi, a także tych, którzy otrzymywali opiekę paliatywną lub hospicyjną w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania. Miało to na celu zapewnienie, że badane leki były przepisywane głównie w celu zarządzania delirium lub zaburzeniami zachowania po hospitalizacji, a nie w leczeniu dużej depresji czy psychozy.
Analizowano 162 zmienne wyjściowe, w tym: dane demograficzne, obecność demencji (zidentyfikowanej za pomocą zwalidowanego algorytmu z dodatnią wartością predykcyjną 77%), choroby współistniejące, historię leków, wykorzystanie opieki zdrowotnej, wskaźnik obciążenia chorobami współistniejącymi oraz oparty na danych administracyjnych wskaźnik kruchości (frailty index). Uwzględniono również przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT) oraz interwencje chirurgiczne w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
Jakie były główne wyniki dotyczące rehospitalizacji i zgonów?
Pierwszorzędowym punktem końcowym była rehospitalizacja z dowolnej przyczyny. Użytkownicy trazodonu mieli istotnie niższe ryzyko rehospitalizacji w porównaniu z użytkownikami leków przeciwpsychotycznych. Szczególnie wyraźne różnice zaobserwowano w przypadku rehospitalizacji z powodu delirium oraz zakażeń układu moczowego (ZUM). Nie stwierdzono istotnych różnic w ryzyku upadków, zapalenia płuc czy udaru między grupami.
Analiza śmiertelności wykazała, że stosowanie trazodonu wiązało się z istotnie niższym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (all-cause mortality) w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi. Ten wynik jest zgodny z wcześniejszym badaniem przeprowadzonym wśród mieszkańców kanadyjskich ośrodków opieki długoterminowej, które wykazało 25% redukcję śmiertelności wśród użytkowników trazodonu (HR 0,75; 95% CI 0,66–0,85).
Warto podkreślić, że korzyści z trazodonu były szczególnie widoczne u pacjentów poniżej 80. roku życia. W grupie pacjentów ≥80 lat nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w ryzyku rehospitalizacji między trazodonem a lekami przeciwpsychotycznymi. Analiza podgrup wykazała istotną heterogeniczność oszacowań SDHR w zależności od wieku (p<0,01).
Dlaczego trazodon wiązał się z niższym ryzykiem rehospitalizacji?
Zaobserwowane zmniejszenie ryzyka rehospitalizacji wśród użytkowników trazodonu można przypisać znacząco niższej częstości hospitalizacji z powodu delirium i zakażeń układu moczowego. Nie istnieją wcześniejsze dowody bezpośrednio łączące trazodon z ryzykiem hospitalizacji z powodu delirium czy ZUM. Natomiast wcześniejsze badania wykazały, że pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi doświadczali większego spadku funkcji poznawczych niż ci, którzy nie otrzymywali tych leków. Te ustalenia wspierają obserwację niższego ryzyka delirium związanego z trazodonem.
Leki przeciwpsychotyczne mogą wpływać na układ moczowy na kilka sposobów – poprzez centralne działanie serotoninergiczne i dopaminergiczne oraz obwodowe działanie α1-adrenergiczne i antycholinergiczne – co może prowadzić do zatrzymania moczu, nietrzymania moczu i ZUM. Metaanaliza wykazała, że stosowanie leków przeciwpsychotycznych wiązało się z istotnie zwiększonym ryzykiem nietrzymania moczu (OR 4,09; 95% CI 1,71–9,79), a kwetiapina miała wyższe szanse wywołania dysfunkcji mikcji w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi (OR 2,14; 1,41–3,26).
Badacze spekulują, że istotna różnica w rehospitalizacji z powodu ZUM między użytkownikami trazodonu a leków przeciwpsychotycznych może być częściowo wyjaśniona wyższym obciążeniem antycholinergicznym leków przeciwpsychotycznych w porównaniu z trazodonem. To odkrycie pomaga również wyjaśnić zwiększone ryzyko delirium wśród użytkowników leków przeciwpsychotycznych w tym badaniu, szczególnie biorąc pod uwagę, że kwetiapina i olanzapina – dwa atypowe leki przeciwpsychotyczne o wysokim działaniu antycholinergicznym – stanowiły zdecydowaną większość badanej populacji (25 456 z 29 590, czyli 86%).
Które grupy pacjentów odnoszą największe korzyści?
Analizy podgrup wykazały, że niższe ryzyko rehospitalizacji związane z trazodonem w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano w różnych grupach pacjentów, w tym:
- Dorosłych poniżej 80. roku życia
- Populacji nie-białych (non-White)
- Pacjentów z demencją i bez demencji
- Pacjentów przyjętych i nieprzyjętych na OIT
Natomiast u dorosłych ≥80 lat nie zaobserwowano różnicy w ryzyku rehospitalizacji między grupami. Chociaż to odkrycie powinno być interpretowane jako eksploracyjne, może wskazywać, że trazodon i leki przeciwpsychotyczne stwarzają podobne ryzyko w tej starszej grupie wiekowej, ponieważ trazodon również ma potencjalne działania niepożądane, szczególnie sedację.
Te ustalenia dodatkowo podkreślają znaczenie priorytetowego traktowania interwencji pozafarmakologicznych w zarządzaniu zaburzeniami behawioralnymi u starszych dorosłych, szczególnie w najstarszych grupach wiekowych.
Jak wiarygodne są te wyniki?
Badacze przeprowadzili szereg analiz wrażliwości w celu sprawdzenia stabilności wyników. Większość z nich potwierdziła obserwacje z analizy pierwotnej, pokazując zmniejszone ryzyko rehospitalizacji związane ze stosowaniem trazodonu w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi. Kluczowe analizy wrażliwości obejmowały:
- Powiązanie danych Medicare z Minimum Data Set i Outcome and Assessment Information Set – uwzględnienie zmiennych związanych z aktywnościami życia codziennego, objawami behawioralnymi i psychologicznymi oraz zaburzeniami poznawczymi
- Zastosowanie high-dimensional propensity scores (hdPS) – automatyczne identyfikowanie i dostosowywanie do setek zmiennych zastępczych, które mogą być skorelowane z niezmierzonymi czynnikami zakłócającymi
- Analiza intention-to-treat – bez cenzurowania pacjentów, którzy odstąpili od przypisanego leczenia
- Wydłużenie maksymalnego okresu obserwacji do 365 dni
- Wykluczenie pacjentów z bezsennością – aby wyeliminować obawy, że trazodon był częściej przepisywany osobom z wcześniej istniejącymi zaburzeniami snu
Wszystkie te analizy dały wyniki zgodne z analizą pierwotną, co zwiększa wiarygodność głównych ustaleń badania.
Jakie są ograniczenia tego badania?
Badanie ma kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, dane administracyjne nie zawierają informacji klinicznych na temat typu delirium (nadaktywne czy hypoaktywne), jego ciężkości i przebiegu. Pomimo uwzględnienia wielu czynników zakłócających, rezydualne zakłócenie związane z ciężkością delirium lub zaburzeniami behawioralnymi może nadal występować. Leki przeciwpsychotyczne są prawdopodobnie częściej przepisywane pacjentom z bardziej nasilonymi objawami behawioralnymi niż trazodon.
Po drugie, delirium jest często niedodiagnozowane i niedostatecznie rejestrowane w danych administracyjnych, więc badanie mogło obejmować głównie ciężkie lub nadaktywne przypadki delirium. To ograniczenie należy wziąć pod uwagę przy interpretacji istotności wyników dla osób z mniej nasilonym lub hypoaktywnym delirium.
Po trzecie, badanie koncentrowało się na stosowaniu trazodonu lub leków przeciwpsychotycznych po wypisie po epizodzie delirium podczas hospitalizacji. Leki te mogły być rozpoczęte podczas hospitalizacji lub przepisane po wypisie w celu zarządzania trwającymi zaburzeniami behawioralnymi. Jednak informacje o stosowaniu leków w szpitalu nie były dostępne w danych administracyjnych, co mogło wprowadzić błąd klasyfikacji. Ponadto ciężkość delirium jest często większa podczas hospitalizacji niż w momencie wypisu, dlatego istotność wyników dla zarządzania delirium w szpitalu powinna być interpretowana ostrożnie.
Po czwarte, badacze nie mieli dostępu do danych o przepisanych lekach dla pacjentów przyjętych do krótkoterminowych placówek opiekuńczych – potencjalnego etapu przejściowego dla starszych dorosłych po hospitalizacji. Aby rozwiązać potencjalny problem błędnej klasyfikacji ekspozycji na badane leki, przeprowadzono analizę wrażliwości wykluczającą pacjentów, którzy zostali rehospitalizowani lub przyjęci do placówek opiekuńczych między wypisem ze szpitala a pierwszą receptą na trazodon lub lek przeciwpsychotyczny, co dało wyniki zgodne z analizą pierwotną.
Czy trazodon powinien zastąpić leki przeciwpsychotyczne w praktyce klinicznej?
Na podstawie dwóch ogólnokrajowych amerykańskich grup pacjentów badacze odkryli, że stosowanie trazodonu po wypisie wiązało się z niższym ryzykiem rehospitalizacji i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi u starszych dorosłych doświadczających epizodu delirium podczas hospitalizacji. Szczególnie wyraźne były różnice w rehospitalizacji z powodu delirium i zakażeń układu moczowego. Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić te ustalenia, wyniki sugerują, że trazodon może być bezpieczniejszą alternatywą dla leków przeciwpsychotycznych w zarządzaniu objawami behawioralnymi związanymi z delirium po wypisie ze szpitala.
Ważne jest jednak podkreślenie, że u pacjentów w wieku ≥80 lat nie zaobserwowano istotnej różnicy w ryzyku rehospitalizacji, co może wskazywać na podobne profile bezpieczeństwa obu grup leków w tej najstarszej populacji. To odkrycie dodatkowo podkreśla znaczenie priorytetowego traktowania podejść niefarmakologicznych w zarządzaniu zaburzeniami behawioralnymi u starszych dorosłych. Przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego porównującego trazodon z lekami przeciwpsychotycznymi u starszych dorosłych z delirium jest trudne ze względu na wyzwania związane z rekrutacją i utrzymaniem w badaniach starszych dorosłych z kruchością oraz uzyskaniem zgody od osób z aktywnym zaburzeniem behawioralnym.
W tym kontekście dane obserwacyjne służą jako cenne źródło informacji do podejmowania decyzji o przepisywaniu leków. Wykorzystując dwie ogólnokrajowe bazy danych z projektem emulacji próby, badacze zaobserwowali niższe ryzyko szkód związanych z trazodonem w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi, co sugeruje potencjał trazodonu jako bezpieczniejszej alternatywy u starszych dorosłych wypisanych ze szpitala po doświadczeniu delirium podczas hospitalizacji. Niemniej jednak konieczne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć optymalne zastosowanie trazodonu w różnych grupach wiekowych i klinicznych kontekstach delirium.
Pytania i odpowiedzi
❓ U których pacjentów trazodon jest najbardziej skuteczny jako alternatywa dla leków przeciwpsychotycznych?
Trazodon wykazuje największą skuteczność u pacjentów poniżej 80. roku życia z delirium po hospitalizacji. Korzyści obserwowano zarówno u pacjentów z demencją, jak i bez demencji, a także u osób przyjętych i nieprzyjętych na oddział intensywnej terapii. U pacjentów ≥80 lat nie stwierdzono istotnej różnicy między trazodonem a lekami przeciwpsychotycznymi, co sugeruje podobne profile bezpieczeństwa w tej najstarszej grupie.
❓ Dlaczego trazodon wiąże się z niższym ryzykiem zakażeń układu moczowego niż leki przeciwpsychotyczne?
Różnica wynika z wyższego obciążenia antycholinergicznego leków przeciwpsychotycznych w porównaniu z trazodonem. Leki przeciwpsychotyczne, szczególnie kwetiapina i olanzapina, mogą wpływać na układ moczowy poprzez działanie antycholinergiczne i α1-adrenergiczne, prowadząc do zatrzymania moczu, nietrzymania moczu i zakażeń układu moczowego. Metaanaliza wykazała, że stosowanie leków przeciwpsychotycznych zwiększa ryzyko nietrzymania moczu ponad czterokrotnie (OR 4,09).
❓ Czy wszystkie leki przeciwpsychotyczne są równie ryzykowne w porównaniu z trazodonem?
Nie, wyniki badania wskazują na różnice między poszczególnymi lekami przeciwpsychotycznymi. Trazodon wiązał się z istotnie niższym ryzykiem rehospitalizacji w porównaniu z risperidonem i olanzapiną, natomiast w przypadku kwetiapiny różnica nie była istotna statystycznie. To sugeruje, że różne leki przeciwpsychotyczne mogą mieć odmienne profile bezpieczeństwa u starszych pacjentów z delirium.
❓ Jakie są główne ograniczenia tego badania?
Najważniejsze ograniczenia to brak danych klinicznych o typie i ciężkości delirium w danych administracyjnych oraz możliwość rezydualnego zakłócenia związanego z ciężkością objawów behawioralnych. Ponadto delirium jest często niedodiagnozowane w dokumentacji szpitalnej, więc badanie mogło obejmować głównie ciężkie lub nadaktywne przypadki. Brak informacji o lekach stosowanych podczas hospitalizacji może również wprowadzać błąd klasyfikacji ekspozycji.
❓ Czy wyniki tego badania mogą zmienić obecne wytyczne dotyczące leczenia delirium?
Wyniki sugerują, że trazodon może być bezpieczniejszą alternatywą dla leków przeciwpsychotycznych w zarządzaniu objawami behawioralnymi delirium po wypisie ze szpitala, szczególnie u pacjentów poniżej 80. roku życia. Jednak badacze podkreślają, że potrzebne są dalsze badania, w tym randomizowane próby kliniczne, aby potwierdzić te odkrycia. Niezależnie od wybranego leku, interwencje pozafarmakologiczne powinny pozostać pierwszą linią postępowania w delirium u starszych pacjentów.
