Trazodon a ryzyko upadków u seniorów z nadciśnieniem – wyniki badania

Jakie są założenia badania i charakterystyka pacjentów?

Prospektywne badanie obserwacyjne HYPER-FRAIL objęło 123 pacjentów w wieku 75 lat i starszych (średnia wieku 81,3 lat, 59,3% kobiet) z nadciśnieniem tętniczym, leczonych ambulatoryjnie we włoskim ośrodku geriatrycznym. Badanie koncentrowało się na ocenie wpływu trazodonu na ciśnienie krwi i ryzyko upadków u starszych pacjentów z nadciśnieniem.

Populacja badana została podzielona na dwie grupy: pacjentów przyjmujących trazodon (n=12, 9,8%) oraz nieprzyjmujących tego leku (n=111). Użytkownicy trazodonu byli starsi (średnia wieku 84,3 vs 80,9 lat), częściej cierpieli na demencję (83,3% vs 24,3%) i wykazywali większy stopień niepełnosprawności w zakresie podstawowych (50% vs 15,3%) i instrumentalnych (100% vs 46,8%) czynności życia codziennego. Częściej też byli leczeni lekami przeciwpsychotycznymi, podczas gdy przepisywanie leków przeciwnadciśnieniowych było podobne w obu grupach.

Jakie wyniki dotyczące ciśnienia krwi i upadków zostały zaobserwowane?

Badanie wykazało istotne różnice w parametrach ciśnienia krwi między grupami. Pacjenci przyjmujący trazodon mieli niższe rozkurczowe ciśnienie krwi w pomiarach gabinetowych (71,8 mmHg vs 80,1 mmHg, p=0,042) oraz podobne wartości ciśnienia skurczowego w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi trazodonu. Podczas testu aktywnego wstawania, użytkownicy trazodonu wykazywali znacznie większy spadek zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego natychmiast po wstaniu (Δskurczowe T0: 16,2 mmHg vs 9,7 mmHg, p=0,038; Δrozkurczowe T0: 11 mmHg vs 1,7 mmHg, p=0,003). Szacowana różnica w spadku ciśnienia skurczowego między użytkownikami trazodonu a pozostałymi pacjentami wynosiła 9,5 mmHg (95% CI: 0,6-18,4) w wartościach bezwzględnych i 6,4% (95% CI: 0,4-12,5) jako zmiana procentowa. Podobnie, różnica w spadku ciśnienia rozkurczowego wynosiła 7,4 mmHg (95% CI: 2,3-12,4) i 9,2% (95% CI: 3,1-15,4). Częstość występowania hipotensji ortostatycznej wynosiła 43,8% w całej grupie i była wyższa (choć nieistotnie statystycznie) w grupie trazodonu.

W trakcie mediany okresu obserwacji wynoszącej 11,8 miesięcy, 25 (22%) uczestników doświadczyło co najmniej jednego upadku, a 4 (3%) doznało omdlenia. Złożony punkt końcowy (upadki lub omdlenia) wystąpił u 29 (25%) uczestników. Krzywe Kaplana-Meiera wykazały zwiększone ryzyko omdleń i upadków wśród użytkowników trazodonu (częstość występowania punktu końcowego: 58,3% vs 21,2%, test log-rank p=0,001). Stosowanie trazodonu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem omdleń i upadków niezależnie od wieku, słabej sprawności fizycznej, niepełnosprawności, obciążenia lekami przeciwnadciśnieniowymi i niedawnej historii upadków. Związek ten nie został potwierdzony, gdy wieloczynnikowa analiza Coxa została skorygowana o rozpoznanie demencji.

Czy mechanizm działania trazodonu tłumaczy obserwowane zmiany?

Warto zauważyć, że wartości ciśnienia krwi, w tym reakcja ortostatyczna, oraz leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi (zarówno liczba leków, jak i konkretne klasy leków) nie były związane z badanym punktem końcowym. Benzodiazepiny i leki przeciwpsychotyczne nie wykazały istotnego wpływu na wartości ciśnienia krwi, z wyjątkiem wyższej częstości występowania hipotensji ortostatycznej i niższych wartości ciśnienia skurczowego w T3 u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne. Związek trazodonu z ryzykiem omdleń i upadków został potwierdzony po skorygowaniu o stosowanie benzodiazepin lub leków przeciwpsychotycznych, podczas gdy te ostatnie nie były związane z badanym punktem końcowym.

Wyniki badania wskazują, że stosowanie trazodonu u starszych pacjentów z nadciśnieniem wiąże się z większym spadkiem ciśnienia krwi bezpośrednio po wstaniu, co może predysponować do zwiększonego ryzyka omdleń i upadków. Mechanizm hipotensyjnego działania trazodonu przypisuje się głównie hamowaniu receptorów α1-adrenergicznych. Trazodon działa poprzez podwójny mechanizm obejmujący hamowanie transportera serotoniny (SERT) i receptora serotoninowego typu 2 (receptory 5-HT_2A i 5-HT_2C). Ponadto wykazuje właściwości antagonistyczne wobec receptora histaminowego H1 oraz receptorów α₁– i α₂-adrenergicznych.

Efekt hipotensyjny może być nasilony przez inne czynniki predysponujące do hipotensji ortostatycznej, często współistniejące u osób starszych, takie jak zaawansowany wiek, demencja, polifarmakoterapia i dekondycjonowanie fizyczne. Szczególnie związek trazodonu ze spadkiem ciśnienia ortostatycznego może być częściowo wyjaśniony wyższą częstością występowania demencji wśród użytkowników trazodonu, co prowadzi do hipotensji ortostatycznej z powodu dysfunkcji autonomicznej.

Ryzyko upadków związane z trazodonem jest zazwyczaj przypisywane senności w ciągu dnia i zawrotom głowy wynikającym z jego działania sedatywnego. Wpływ trazodonu na ciśnienie ortostatyczne zaobserwowany w niniejszym badaniu sugeruje, że wahania ciśnienia krwi mogą również odgrywać rolę, choć nie wykazano związku między spadkiem ciśnienia a badanym punktem końcowym. Ponadto związek między trazodonem a ryzykiem upadków wydaje się być osłabiony, gdy demencja była uwzględniana jako czynnik zakłócający, co sugeruje, że stosowanie trazodonu nie jest czynnikiem ryzyka samo w sobie, a związek wynika z kumulatywnego efektu kilku czynników ryzyka.

Jak ocenić ryzyko stosowania trazodonu u starszych pacjentów?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą liczbę użytkowników trazodonu, brak szczegółowych informacji na temat dawkowania, postaci leku (np. formulacje o przedłużonym uwalnianiu) i czasu trwania leczenia (nowe/przewlekłe stosowanie), a także niemożność generalizacji wyników na populacje o niższym poziomie kruchości i niepełnosprawności. Ponadto szczegółowe informacje na temat okoliczności i charakterystyki omdleń i upadków nie były rejestrowane, co uniemożliwia wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków dotyczących etiologii zdarzeń lub ich korelacji z wartościami ciśnienia krwi i stosowaniem trazodonu.

Niemniej jednak, wyniki sugerują, że należy zachować ostrożność przy przepisywaniu trazodonu starszym pacjentom z wysokim ryzykiem hipotensji i upadków, a ciśnienie ortostatyczne powinno być oceniane – wraz z innymi czynnikami ryzyka upadków – u wrażliwych starszych użytkowników trazodonu. Zaleca się również stosowanie formulacji o przedłużonym uwalnianiu i/lub dawek frakcjonowanych, które mogą być preferowane ze względu na mniejszy wpływ na ciśnienie krwi. Potrzebne są badania na większych próbach, aby lepiej określić ryzyko upadków i omdleń związane ze stosowaniem trazodonu.

Podsumowanie

Badanie HYPER-FRAIL objęło 123 pacjentów w wieku powyżej 75 lat z nadciśnieniem tętniczym, w tym 12 osób przyjmujących trazodon. Pacjenci stosujący trazodon charakteryzowali się wyższym średnim wiekiem oraz częstszym występowaniem demencji i niepełnosprawności. Badanie wykazało, że osoby przyjmujące trazodon doświadczały znacząco większego spadku ciśnienia krwi podczas wstawania oraz miały wyższe ryzyko upadków i omdleń. Efekt hipotensyjny trazodonu wynika głównie z hamowania receptorów α1-adrenergicznych oraz może być wzmocniony przez czynniki typowe dla wieku podeszłego, takie jak demencja czy polifarmakoterapia. Wyniki sugerują konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy przepisywaniu trazodonu starszym pacjentom z wysokim ryzykiem hipotensji, regularnego monitorowania ciśnienia ortostatycznego oraz rozważenia stosowania formulacji o przedłużonym uwalnianiu.