Off-label: kiedy leki stosowane są poza wskazaniami rejestracyjnymi

Czy off-label stosowanie leków wpływa na praktykę kliniczną?

Stosowanie leków poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) to powszechna praktyka w medycynie, jednak jej skala i koszty mogą być zaskakujące. Najnowsze badanie opublikowane w JAMA Health Forum analizuje przypadek trazodonu – leku przeciwdepresyjnego, który stał się jednym z najczęściej przepisywanych środków na bezsenność, mimo braku rejestracji FDA w tym wskazaniu. Wyniki ujawniają nie tylko skalę zjawiska, ale również implikacje ekonomiczne i kliniczne.

Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) ogranicza marketing i promocję leków na receptę do wskazań “on-label” – tych, dla których produkty spełniły rygorystyczne standardy bezpieczeństwa i skuteczności. Mimo to, lekarze powszechnie przepisują leki poza wskazaniami rejestracyjnymi, kierując się własnym osądem klinicznym i dowodami z literatury naukowej. Skala tego zjawiska jest znacząca – według badań nawet 21% recept wystawianych jest poza wskazaniami rejestracyjnymi, a w ciągu 6 miesięcy od zatwierdzenia nowego leku przez FDA, stosowanie off-label może stanowić nawet 43% wszystkich recept.

Jakie ryzyka i wyzwania wiążą się ze stosowaniem off-label?

Stosowanie leków off-label wynika z kilku przyczyn. Jest kluczowe, gdy brakuje zatwierdzonych terapii, szczególnie w populacjach specjalnych, takich jak dzieci i kobiety w ciąży, które historycznie były wykluczane z badań klinicznych ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. Jest również ważne, gdy zatwierdzone terapie okazały się nieskuteczne dla pacjenta. W takich sytuacjach lekarze stosują swój osąd zawodowy, nawet gdy brakuje informacji o skuteczności i bezpieczeństwie. Wreszcie, stosowanie off-label odgrywa znaczącą rolę w eksperymentalnym podejściu do leczenia, gdy lekarze formułują przypuszczenia o korzyściach zdrowotnych na podstawie badań obserwacyjnych i teorii.

Historia pokazała jednak, że przepisywanie leków off-label może prowadzić do znacznego wykorzystania farmaceutyków o niepewnej lub nawet negatywnej wartości zdrowotnej oraz zwiększać wydatki na opiekę zdrowotną. Przykładem jest hormonalna terapia zastępcza (HTZ), którą lekarze zaczęli przepisywać off-label w prewencji pierwotnej choroby wieńcowej, opierając się na analizach danych obserwacyjnych. Gdy przeprowadzono właściwe badania randomizowane, HTZ okazała się zwiększać częstość występowania choroby wieńcowej i raka piersi. Podobnie kwas acetylosalicylowy w małych dawkach był przepisywany off-label w prewencji pierwotnej choroby wieńcowej. Oczekiwano, że aspiryna będzie skuteczna w pierwotnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych na podstawie jej wpływu na agregację płytek krwi i tworzenie skrzepów. Po latach stosowania off-label, przeprowadzono badanie kliniczne ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly), które wykazało, że ta pozornie nieszkodliwa forma eksperymentowania off-label zwiększała ryzyko poważnych krwawień bez korzyści klinicznej w populacji osób starszych. Podobne szkodliwe efekty zidentyfikowano dla off-label stosowania erytropoetyny w anemii związanej z ciężkimi chorobami oraz fenfluraminy/fenterminy w redukcji masy ciała.

Czy trazodon to odpowiedź na problemy bezsenności?

Autorzy badania wybrali trazodon jako studium przypadku, aby zbadać szersze kwestie związane z off-label stosowaniem leków i zaproponować potencjalne rozwiązania polityczne. Trazodon, antagonista receptora serotoninowego i inhibitor wychwytu zwrotnego, został zatwierdzony przez FDA w 1981 roku wyłącznie do leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Z czasem zaczął być coraz częściej stosowany jako off-label leczenie bezsenności i lęku.

Uzasadnienie kliniczne i farmakologiczne stosowania trazodonu w leczeniu bezsenności opiera się na mechanizmach działania zależnych od dawki. Mechanizm ten obejmuje domniemane działanie nasenne w małych dawkach, przypisywane antagonizmowi receptorów 5-HT2A, receptorów histaminowych H1 oraz receptorów α1-adrenergicznych. W porównaniu z zatwierdzonymi przez FDA lekami na bezsenność, trazodon nie jest substancją kontrolowaną, co może czynić go bardziej atrakcyjnym wyborem dla lekarzy i pacjentów.

Chociaż stosowanie trazodonu w leczeniu bezsenności jest powszechne, istnieje znaczna niepewność co do jego skuteczności. Amerykańska Akademia Medycyny Snu w swoich wytycznych stwierdza, że lekarze nie powinni stosować trazodonu jako leczenia bezsenności z trudnościami z zasypianiem lub utrzymaniem snu. Podobnie Amerykańskie Kolegium Lekarzy stwierdziło, że nie ma wystarczających dowodów na skuteczność trazodonu w odniesieniu do wyników dotyczących snu. Amerykańskie Towarzystwo Geriatryczne w 2023 roku uwzględniło trazodon jako potencjalnie nieodpowiedni lek dla osób starszych ze względu na obawy związane z ryzykiem upadków i splątania. Z drugiej strony, dwa przeglądy systematyczne doszły do wniosku, że trazodon jest skutecznym leczeniem bezsenności, a jeden z nich stwierdził, że trazodon zwiększał subiektywną jakość snu wśród pacjentów.

Jakie dane analizują wykorzystanie trazodonu?

W badaniu wykorzystano dane z Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) z 2019 roku, aby przeanalizować wykorzystanie trazodonu i związane z nim wydatki. MEPS dostarcza informacji demograficznych i dotyczących wykorzystania opieki zdrowotnej na reprezentatywnej próbie niehospitalizowanych mieszkańców USA. Badacze wybrali dane z 2019 roku, ponieważ poprzedzały one pandemię COVID-19, która miała znaczący wpływ na stosowanie leków na receptę. MEPS gromadzi szczegółowe informacje o wykorzystaniu opieki zdrowotnej i zwrocie kosztów opieki zdrowotnej od około 30 000 respondentów, aby reprezentować wielkość populacji i demografię Stanów Zjednoczonych.

“Dane MEPS są wyjątkowe, ponieważ zapewniają bezpośrednie powiązania między receptami a schorzeniami, na które przepisywane są poszczególne leki. Ta informacja nie jest dostępna w powszechnie używanych bazach danych ubezpieczeniowych” – podkreślają autorzy badania.

Aby określić, czy recepta na trazodon była on-label czy off-label, badacze wykorzystali pliki cross-link MEPS, aby połączyć każdą receptę z jednym lub więcej rozpoznaniem ICD-10. Jeśli recepta na trazodon była powiązana z więcej niż jednym rozpoznaniem, klasyfikowano ją jako on-label, jeśli co najmniej jedno z przypisanych rozpoznań dotyczyło depresji. Dodatkowo, niektóre recepty mogą nie być powiązane z żadnym rozpoznaniem. W 2019 roku około 9% recept na trazodon było przypisanych do więcej niż jednego rozpoznania, a 4,5% recept było zgłoszonych bez powiązanego rozpoznania.

Jak kształtują się modele refundacji i finansowania?

Oprócz zbierania informacji o wykorzystaniu opieki zdrowotnej, MEPS gromadzi również dane o zwrocie kosztów przez płatników i indywidualnych wydatkach własnych (OOP). Pozwoliło to badaczom zidentyfikować dane o zwrocie kosztów przez płatników i wydatkach OOP związanych z każdą receptą na trazodon. Zwrot kosztów przez płatników był również podzielony na prywatne, Medicaid i Medicare oraz zwrot kosztów przez wszystkie inne rodzaje ubezpieczycieli (w tym Departament Spraw Weteranów USA, Indian Health Service i Tricare).

Wyniki badania pokazują, że w 2019 roku wystawiono łącznie 20 705 745 recept na trazodon z pojedynczym przypisanym rozpoznaniem. Co zaskakujące, 73,7% tych recept dotyczyło bezsenności i innych zaburzeń snu. Dodatkowe analizy danych MEPS ujawniły, że trazodon był najczęściej przepisywanym lekiem na bezsenność (26% recept), wyprzedzając zolpidem (20%). Po bezsenności i zaburzeniach snu, 8,4% recept na trazodon dotyczyło depresji, a 5,9% – zaburzeń lękowych. Żadne inne pojedyncze rozpoznanie nie stanowiło więcej niż 2% recept na trazodon z pojedynczym rozpoznaniem. Łącznie wyniki te sugerują, że 91,6% recept na trazodon z pojedynczym rozpoznaniem dotyczyło wskazań off-label o niepewnej wartości.

Badacze przeanalizowali również recepty na trazodon z wieloma przypisanymi rozpoznaniami (9% wszystkich recept na trazodon). Prawie 62% z tej podgrupy recept na trazodon dotyczyło wskazań off-label, a pozostałe 38% recept w tej grupie przepisano na depresję wraz z co najmniej jednym innym rozpoznaniem.

Czy różni się struktura płatników między receptami on-label i off-label? Analiza wykazała, że prawie 32,1% recept na trazodon z rozpoznaniami jest całkowicie opłacanych przez pacjentów. Z pozostałych recept 15,4% jest refundowanych prywatnie, 47,4% jest refundowanych przez płatników publicznych (Medicare i Medicaid), a pozostałe 4,8% jest refundowanych przez inne rodzaje ubezpieczeń zdrowotnych.

Porównując typy płatników wśród recept on-label i off-label, pojawiają się znaczące różnice. Nieubezpieczeni i samodzielnie płacący stanowili prawie 33% recept off-label na trazodon, ale tylko 23,9% recept on-label. Podobnie prywatni płatnicy stanowili prawie 16,8% recept off-label na trazodon, ale tylko 4,3% recept on-label. W przeciwieństwie do prywatnie ubezpieczonych i samodzielnie płacących, recepty refundowane przez płatników publicznych są bardziej powszechne wśród recept on-label na trazodon w porównaniu z receptami off-label (71,6% vs 47,7%).

Jakie konsekwencje ekonomiczne niesie off-label stosowanie?

Jakie są konsekwencje ekonomiczne? W 2019 roku wydatki na opiekę zdrowotną związane z trazodonm wyniosły prawie 294 miliony dolarów. Około 83,9% (246,8 miliona dolarów) tych wydatków przypisano wskazaniom off-label, podczas gdy pozostałe 16,1% (47,2 miliona dolarów) dotyczyło wskazań on-label i recept na trazodon bez przypisanych rozpoznań. W odniesieniu do wydatków off-label, prawie 56% całkowitych wydatków off-label wynika z refundacji przez płatników, podczas gdy 44% to wydatki własne pacjentów. Znaczne wydatki OOP można przypisać nieubezpieczonym/samopłacącym receptom, ponieważ nieubezpieczone/samopłacące recepty stanowią prawie 33,1% wszystkich recept off-label na trazodon.

Korzystając z informacji o płatnikach, badacze obliczyli również, że wydatki płatników Medicaid stanowią około 21,7% całkowitych wydatków (53,5 miliona dolarów) na recepty na trazodon. Jednym z ograniczeń tych szacunków wydatków jest to, że w przeciwieństwie do Medicare i prywatnych płatników, Medicaid otrzymuje rabaty od producentów na leki generyczne. Łącząc obliczenia z danych MEPS z informacjami z opublikowanych źródeł, badacze oszacowali, że rabaty Medicaid na trazodon wynoszą około 3,4 miliona dolarów, co stanowi niewielką część całkowitych wydatków na trazodon.

“Wyniki naszego badania wskazują, że około 247 milionów dolarów wydano na off-label stosowanie trazodonu; dekompozycja tego oszacowania pokazuje, że prawie 195 milionów dolarów wydano na leczenie bezsenności trazodonm w 2019 roku” – piszą autorzy badania.

Czy koszty leczenia off-label przekraczają korzyści?

Jak zauważają autorzy, randomizowane badania kliniczne dla zatwierdzenia leku przez FDA kosztują zwykle 19 milionów dolarów. Oznacza to, że społeczeństwo, w ciągu zaledwie jednego roku, wydało około 10 razy więcej na lek, niż kosztowałoby ocenienie jego skuteczności, co sugeruje wyraźnie nieefektywną równowagę. Trazodon był stosowany w leczeniu bezsenności przez większą część poprzedniej dekady. Nawet jeśli tylko połowa kwoty z 2019 roku była wydawana rocznie w latach 2010-2018, oznacza to, że społeczeństwo w latach 2010-2019 wydało prawie miliard dolarów na trazodon na bezsenność, co ponownie sugeruje wyraźnie nieefektywną równowagę. Szacunek 195 milionów dolarów wydatków ilustruje również potencjalną skalę kosztów alternatywnych w systemie opieki zdrowotnej, szczególnie jeśli te wydatki nie przynoszą korzyści klinicznych.

Dlaczego utrzymuje się ta równowaga, w której skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności jest niepewna, a społeczeństwo wydaje setki milionów dolarów na jego stosowanie? Powody są dwojakie. Po pierwsze, firmy farmaceutyczne, które są odpowiedzialne za generowanie wysokiej jakości dowodów z RCT na poparcie zatwierdzenia przez FDA, nie mają podobnej roli w generowaniu dowodów w przypadkach stosowania off-label. W takich przypadkach stosunek korzyści do kosztów dla firm w zakresie generowania dodatkowych dowodów dla nowego wskazania jest potencjalnie ujemny. W skrajnym przypadku, wyniki mogą pokazać, że trazodon nie jest skuteczny w odniesieniu do bezsenności, w którym to przypadku firmy stracą znaczny strumień przychodów. W neutralnym lub pozytywnym przypadku, badanie może wykazać, że trazodon jest skuteczny w odniesieniu do snu i zwiększa popyt o umiarkowaną ilość. Nawet w tym ostatnim przypadku stosunek korzyści do kosztów może być negatywny, ponieważ trazodon jest już lekiem generycznym, a wzrost popytu konsumentów może z kolei spowodować dodatkowe wejście firm na rynek.

Po drugie, w przypadku stosowania off-label, ponieważ istnieje potrzeba dowodów w celu rozwiązania niepewności dotyczącej skuteczności, badacze klinicyści przejęli inicjatywę w zakresie generowania dowodów. Ale w wielu przypadkach te badania prawdopodobnie nie są odpowiednio finansowane, a zatem nie mają odpowiedniej mocy statystycznej. Zamiast rozwiązać niepewność dotyczącą skuteczności, wyniki tych badań po prostu wprowadzają więcej zamieszania dotyczącego skuteczności leczenia off-label.

Czy off-label dotyczy tylko trazodonu, czy to szerszy problem?

Czy przypadek trazodonu jest reprezentatywny dla szerszego zestawu leków stosowanych off-label? Chociaż trudno to określić, ponieważ niewiele ostatnich badań analizowało wykorzystanie i wydatki off-label na poziomie wskazań lekowych, istnieją powody, by sądzić, że trazodon nie jest wyjątkowym przypadkiem. Na przykład gabapentyna to kolejny lek generyczny, który jest głównie stosowany we wskazaniach off-label. Nie przeprowadzając ścisłej dekompozycji w odniesieniu do stosowania off-label, badacze stwierdzili, że w danych MEPS z 2019 roku, z wyłączeniem płatności Medicaid, Stany Zjednoczone wydały prawie 2 miliardy dolarów na generyczną gabapentynę. Obawy dotyczące off-label stosowania gabapentyny istnieją od ponad 15 lat. Gabapentyna to kolejny lek generyczny, w przypadku którego firmy farmaceutyczne prawdopodobnie nie będą prowadzić badań w odniesieniu do wskazań niezatwierdzonych przez FDA ze względu na prawdopodobnie negatywną oczekiwaną wartość z przeprowadzenia badania. Ponadto istniejące badania nad gabapentyną są również pełne badań o małej wielkości próby, które wprowadzają zamieszanie w odniesieniu do skuteczności gabapentyny.

W odniesieniu do dostępnych danych, Berger i współpracownicy, korzystając z danych o lekach zatwierdzonych między 1995 a 2019 rokiem, donieśli, że wskazania off-label stanowią 43% recept w ciągu dwóch kwartałów od początkowego zatwierdzenia leku przez FDA. Podobnie dane z badania Alexandra i współpracowników dotyczące off-label wykorzystania i wydatków na atypowe leki przeciwpsychotyczne z 2008 roku sugerują, że trazodon nie jest odstępstwem pod względem zagregowanych wydatków i odsetka stosowania off-label. Na podstawie przeglądu istniejących danych, trazodon prawdopodobnie jest odstępstwem pod względem całkowitej liczby recept off-label. Wynika to z faktu, że trazodon jest zarówno lekiem o wysokim stopniu wykorzystania, jak i, jak wykazano, ma wysoki odsetek stosowania off-label.

Jakie rozwiązania polityczne poprawią jakość leczenia off-label?

Jakie rozwiązania proponują autorzy badania? Pierwszy problem wymaga nowych metod zachęcania i przyspieszania generowania dowodów. W obecnym środowisku firmy mają mieszane zachęty do generowania informacji o skuteczności dla wskazań off-label. Jednym z potencjalnych rozwiązań tego problemu jest finansowanie przez agencje w ramach Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) badań mających na celu ocenę wyników stosowania off-label. Taki precedens istnieje, ponieważ RCT finansowane przez NIH było instrumentalne w ocenie wyników zdrowotnych związanych z off-label stosowaniem Avastinu w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej. Badania finansowane ze środków publicznych zminimalizowałyby również ryzyko potencjalnych podwyżek cen wynikających z badań prowadzonych przez przemysł.

Podobnie, Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI) ma statutową misję wspierania badań porównujących skuteczność kliniczną interwencji w rzeczywistych warunkach, ze szczególnym naciskiem na obszary charakteryzujące się wysokim wykorzystaniem i niskim wsparciem dowodowym – dokładnie tak jak w przypadku powszechnego off-label stosowania trazodonu w bezsenności. Ta luka w dowodach jest dokładnie tym rodzajem nieefektywności, którą PCORI miał rozwiązać poprzez generowanie solidnych dowodów z rzeczywistego świata, które są ważne, istotne i możliwe do uogólnienia dla podejmowania decyzji klinicznych i politycznych. Biorąc to pod uwagę, autorzy sugerują, aby PCORI i podobne agencje rozważyły ponowne przeanalizowanie swoich kryteriów kwalifikacji do finansowania, aby umożliwić większą elastyczność we wspieraniu badań porównawczej skuteczności priorytetowych zastosowań off-label, szczególnie gdy takie zastosowania mogą stanowić de facto standardy opieki.

Biorąc pod uwagę znaczne wydatki planów zdrowotnych na trazodon w leczeniu bezsenności, w interesie ubezpieczycieli byłoby również przeprowadzenie RCT mającego na celu ocenę skuteczności tego leczenia. Jako historyczny przykład, ubezpieczyciele wcześniej zapewniali finansowanie w celu oceny skutków autologicznego przeszczepu komórek macierzystych jako leczenia raka piersi. W przypadku, gdy trazodon jest skuteczny w leczeniu bezsenności, implikacją jest to, że obecne poziomy wykorzystania są uzasadnione. Alternatywnie, stwierdzenie, że trazodon jest nieskuteczny w leczeniu bezsenności, oznaczałoby, że nawet 17% redukcja wykorzystania trazodonu (w ciągu zaledwie jednego roku) uzasadniłaby wydatki planów zdrowotnych na badanie.

Autorzy proponują również rozwiązania związane z cenami farmaceutycznymi. Ponieważ zatwierdzenie przez FDA nowych farmaceutyków opiera się na danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, a ceny wprowadzenia leków zależą od skuteczności danego produktu w odniesieniu do jego początkowego zatwierdzonego wskazania, ceny za wskazania off-label o niepewnej wartości powinny być niższe niż cena za wskazanie on-label. Medicare obecnie negocjuje ceny z producentami dla ograniczonej liczby leków. Medicare powinno uwzględnić off-label stosowanie o niepewnej wartości w swoich negocjacjach cenowych. Chociaż Medicare jest obecnie ograniczone w odniesieniu do leków, które może negocjować, prywatni płatnicy nie mają takich ograniczeń i mogą natychmiast negocjować ceny leków na podstawie poziomu wykorzystania off-label – w szczególności poziomu wykorzystania off-label o niepewnej (lub żadnej) wartości. Chociaż dane MEPS są pod wieloma względami idealne do obliczania stosowania off-label, wielkości próby MEPS wynoszące około 30 000 osób oznaczają, że inne źródła danych prawdopodobnie będą konieczne do uchwycenia stosowania off-label w stanach o niskiej częstości występowania (np. rak). W tych przypadkach wykorzystanie off-label można obliczyć na podstawie nowoczesnych źródeł danych, takich jak dane z elektronicznych rekordów zdrowotnych. To drugie podejście, mające na celu obniżenie cen leków, choć prawdopodobnie nie doprowadzi bezpośrednio do niższego wykorzystania off-label, oferuje natychmiastową korzyść w postaci obniżenia wydatków na opiekę zdrowotną na stosowanie off-label.

Czy obecne podejście do off-label jest wystarczająco efektywne?

Podsumowując, wykorzystanie off-label, zwłaszcza w przypadkach niepewnej lub niskiej wartości opieki, ma potencjał zwiększenia marnotrawnych społecznych wydatków na opiekę zdrowotną i negatywnego wpływu na wyniki pacjentów. W 2019 roku wydatki na opiekę zdrowotną związane z off-label stosowaniem trazodonu wyniosły prawie 247 milionów dolarów. Off-label stosowanie trazodonu w zaburzeniach snu stanowiło prawie 195 milionów dolarów tych wydatków, mimo że skuteczność trazodonu na sen jest nieznana. Wysokiej jakości randomizowane badanie mierzące skuteczność trazodonu na sen można przeprowadzić za znacznie mniej niż całkowite wydatki na trazodon w ciągu zaledwie jednego roku. Badacze zaobserwowali wczesne dowody na to, że nie jest to rzadkie zjawisko w przestrzeni off-label i zaproponowali trzy potencjalne rozwiązania polityczne, które można wdrożyć przy użyciu nowoczesnych źródeł danych i mają na celu stworzenie bardziej efektywnego systemu stosowania off-label.

Czy Twoi pacjenci otrzymują trazodon z powodu bezsenności? Jak oceniasz jego skuteczność w praktyce klinicznej? Czy uważasz, że potrzebne są lepsze badania kliniczne przed powszechnym stosowaniem leków poza wskazaniami rejestracyjnymi?

Podsumowanie

Stosowanie leków poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) jest powszechną praktyką w medycynie, co pokazuje przypadek trazodonu – leku przeciwdepresyjnego często przepisywanego na bezsenność. Według badań opublikowanych w JAMA Health Forum, aż 73,7% recept na trazodon dotyczy bezsenności, mimo braku rejestracji FDA w tym wskazaniu. Łącznie 91,6% recept na trazodon z pojedynczym rozpoznaniem dotyczyło wskazań off-label o niepewnej wartości. W 2019 roku wydatki na off-label stosowanie trazodonu wyniosły 247 milionów dolarów, z czego 195 milionów przeznaczono na leczenie bezsenności. Eksperci podkreślają potrzebę lepszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa leków stosowanych off-label oraz proponują rozwiązania systemowe, w tym finansowanie badań przez NIH i PCORI oraz negocjacje cenowe uwzględniające stosowanie off-label. Problem wykracza poza przypadek trazodonu i dotyczy wielu innych leków, wskazując na potrzebę systemowych zmian w podejściu do stosowania leków poza wskazaniami rejestracyjnymi.